Por Dr. Alfredo Lorenzo

Investigadores del Laboratorio de Neuropatología Experimental del IMMF, en colaboración con la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA, descubrieron una droga que puede reducir la toxicidad de las proteínas que causan el Alzheimer. Los resultados del estudio de la Dra. Anahí Bignante sugieren un nuevo camino para desarrollar estrategias terapéuticas.

La enfermedad de Alzheimer (eA) se ha convertido en uno de los mayores desafíos de la medicina y de los sistemas de salud a nivel mundial. Actualmente, es la principal causa de demencia en las personas mayores de 65 años, con una incidencia que se incrementa de manera dramática con el aumento de la edad y no tiene tratamientos efectivos para prevenirla, curarla o mitigar sus síntomas.

Esta enfermedad es causada por la acumulación cerebral de un péptido (pequeña proteína) llamada amiloide beta (Abeta). El Abeta se genera como un producto del metabolismo de una proteína más grande, la proteína precursora de amiloide o APP.

Buscando alternativas para el desarrollo racional de terapias para la eA, en nuestro Laboratorio nos preguntamos si sería posible evitar el efecto tóxico de los agregados de Abeta. Para diseñar racionalmente esas terapias es necesario conocer el mecanismo por el cual el Abeta afecta el funcionamiento y la viabilidad neuronal.

Tratando de esclarecer ese mecanismo, descubrimos que los agregados de Abeta se unen a APP activando señales que causan toxicidad por medio de un sistema de mensajeros celulares ampliamente diseminado por el cerebro, las proteínas Go.

En el trabajo de la Dra Anahí Bignante (IMMF), publicado recientemente en Neurobiology of Aging, encontramos que la señalización APP y Go podría explicar en buena medida el efecto neurotóxico del Abeta. Para ello, utilizamos cultivos de neuronas y diversas técnicas de biología celular, molecular, bioquímica y microscopía. Observamos que cuando los agregados de Abeta se unen a APP, esta proteína se acumula en la superficie neuronal y se asocia a Go, activándola de manera sostenida. También encontramos que Go promueva toxicidad a través de su subunidad Beta-Gama, la cual puede inhibirse empleando una droga específica, la galleina.

Posteriormente, empleamos galleina y observamos una potente protección contra la toxicidad del Abeta en cultivos neuronales y una reversión del déficit de memoria que se observa en los ratones que modelan la eA. Nuestro estudio sugiere que APP y Go cumplen un papel crítico en el proceso de degeneración y muerte neuronal causado por el Abeta y por lo tanto sugieren que esa vía metabólica podría ser un blanco terapéutico importante para el desarrollo racional de estrategias terapéuticas para la eA.

 

Referencia: Bignante EA, Ponce NE, Heredia F, Musso J, Krawczyk MC, Millán J, Pigino GF, Inestrosa NC, Boccia MM, Lorenzo A. APP/Go protein Gβγ complex signaling mediates Aβ degeneration and cognitive impairment in Alzheimer´s disease models. Neurobiology of Aging 64, 44-57, 2018. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2017.12.013. Epub 2017 Dec 20

 

 

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