Por Gustavo Pigino

Los pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson (EP) presentan una afección denominada trastornos del movimiento (temblor, rigidez, bradiquinesia e inestabilidad postural), que es una de las características más desbastadoras de la enfermedad.

Estos trastornos, son adjudicados a la progresiva disfunción y degeneración de las neuronas dopaminérgicas (NDPs) localizadas en la sustancia negra en la pars compacta (SNpc). En cerebros saludables, las NDPs proyectan sus axones al cuerpo estriado de los ganglios basales, dando lugar a lo que se conoce como vía nigroestriatal (Fig. 1A). Estos axones proveen del neurotransmisor dopamina (DP) a las neuronas del cuerpo estriado, neurotransmisor que participa en el control del movimiento entre otras funciones neuronales. La degeneración de las NDPs en la EP, resulta en una menor disponibilidad de DP en las neuronas del cuerpo estriado, lo que eventualmente dispara el síndrome parkinsoniano.

En la etapa final de esta enfermedad se observa la pérdida del los cuerpos neurales y finalmente, la muerte celular de las NDPs de la sustancia nigra [Fig. 1B, (Note la disminución de puntos verdes (DP) y la desaparición de los axones de la  en SNpc) Figura modificada de Dauer and Przedborski., 2003].

La EP es la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer, que afecta aproximadamente 10 millones de personas en el mundo y se estima que en Argentina 70.000 personas padecen la EP.

La administración de DP mejora los síntomas asociados a la EP, sin embargo su efectividad se pierde gradualmente a medida que el/los procesos degenerativo/s que afectan específicamente a las NDAs progresa/n.

Con el fin último de aumentar la supervivencia de las NDPs, la mayoría de los programas de investigación en la EP se focalizaron en entender los mecanismos que median la muerte de las NDPs.

Resultados de estos programas, indicaron que la toxina Parkinsoniana MPP+, al igual que mutaciones en la proteína synucleina (α-syn) y otros efectores Parkinsonianos disparan uno o mas vías patogénicas que culminan en muerte celular programada o apoptosis de las NDPs de la sustancia nigra.  Por consiguiente la ablación de genes involucrados en vías apoptóticas o la administración de compuestos anti-apoptóticos previnieron la muerte de las NDPs en modelos tóxicos dependientes de MPP+.

Desafortunadamente, aunque los compuestos anti-apoptóticos previnieron efectivamente la muerte de las NDPs, estos tratamientos no previnieron los dos paradigmas básicos de la enfermedad: 1- los trastornos del movimiento, y 2- la degeneración de los axones de la vía nigroestriatal.

Por lo tanto, aunque los efectos beneficiosos de las terapias anti-apoptóticas para la EP es reconocido, se necesitan nuevas terapias que preserven la integridad axonal y la conectividad de la vía nigroestriatal que representan el problema central último de la EP.

Un gran cuerpo de evidencias neuropatológicas determinó que la EP es más bien una clásica neuropatía con muerte neuronal retrógrada o “dying back”, donde el déficit de la función sináptica precede por años a la muerte neuronal [note la degeneración axonal retrógrada (longitud y calibre) en las Figs. 1 A y B lineas rojas lisas y punteadas]. Estas características patológicas son comunes para las formas de Parkinson familiar, esporádico y tóxico, sugiriendo que múltiples vías patogénicas independientes podrían converger en uno o más procesos celulares vitales para el mantenimiento de la función sináptica, la integridad axonal y la conservación de la conectividad de la vía nigroestriatal.

 

En nuestro laboratorio y en colaboración con laboratorios de la Universidad de Illinois en la ciudad de Chicago (USA), pudimos determinar que un proceso vital para las neuronas denominado transporte axonal, podría estar alterado en las neuronas dopaminérgicas afectadas en la enfermedad de Parkinson.

 

Observamos que tanto las mutaciones en el gen que codifica para α-synucleina que causan las formas familiares de la enfermedad, como la toxina parkinsoniana MPP+ inducen una dramática alteración del transporte axonal.

Luego de años de estudio, determinamos que esta alteración del transporte axonal puede ser prevenido con inhibidores farmacológicos para una proteina quinasa denominada PKC. Este descubrimiento representa una herramienta molecular muy promisoria para el desarrollo de terapias moleculares tendientes a preservar la integridad axonal y la conectividad nigroestriatal, ambas características neuropatológicas centrales en la enfermedad de Parkinson.

 

Referencias

1.          Morfini G, Pigino G, Opalach K, Serulle Y, Moreira JE, Sugimori M, et al. 1-Methyl-4-phenylpyridinium affects fast axonal transport by activation of caspase and protein kinase C. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(7):2442-7.

2.         Serulle Y, Morfini G, Pigino G, Moreira JE, Sugimori M, Brady ST, et al. 1-Methyl-4-phenylpyridinium induces synaptic dysfunction through a pathway involving caspase and PKCdelta enzymatic activities. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(7):2437-41.

3.         Brady ST, Morfini GA. Regulation of motor proteins, axonal transport deficits and adult-onset neurodegenerative diseases. Neurobiol Dis. 2017;105:273-82.

 

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