ROL DE LOS ESTEROIDES GONADALES EN EL CONTROL DE LA DINÁMICA METILACIÓN-DEMETILACIÓN DEL ADN DURANTE EL NEURODESARROLLO
Muchos desordenes neuropsiquiátricos se originan durante el desarrollo y presentan diferencias sexuales por ejemplo el desorden del espectro autista y la esquizofrenia son más comunes en varones sugiriendo una mayor vulnerabilidad a desarrollar trastornos del neurodesarrollo en varones. Muchas de las diferencias sexuales en cerebro son causadas por una exposición transitoria a la testosterona gonadal (o a su metabolito estradiol) en machos durante un período crítico perinatal. Los efectos de la testosterona durante este periodo temprano son en muchos casos permanentes y dan lugar a una memoria celular a los efectos organizadores de las hormonas. Sabemos que la metilación del ADN, por muchos años considerada una marca epigenética permanente, está involucrada. La metilación y los niveles de 5-metilcitosina en cerebro de mamíferos son dinámicos, particularmente durante el desarrollo. En los últimos años se identificaron en el cerebro las enzimas y mecanismos involucrados en la reversión de las marcas de metilación hacia citosinas no modificadas. Se conoció además la importancia de la hidroximetilación como una marca epigenetica en sí misma y relevante durante el desarrollo del cerebro.
La metilación del ADN ha sido implicada en una variedad de enfermedades neuropsiquiátricas. Las alteraciones en los patrones de metilación podrían a su vez afectar los patrones de de-metilación. Es así que el recambio de estas marcas epigenéticas tiene un rol de suma importancia y no ha sido evaluado aún. Este proyecto evalúa la idea de que los cambios dinámicos en metilación durante el desarrollo involucran un ciclo metilación/demetilación en la región del promotor de genes regulados por esteroides sexuales durante el desarrollo. Dado que los niveles globales de 5-metilcitosina son menores en machos durante el desarrollo, el balance metilación/demetilación estaría inclinado hacia una mayor demetilación en machos representando estos cambios dinámicos una ventana de sensibilidad que podría otorgar una mayor vulnerabilidad en varones a los trastornos neuropsiquiátricos del desarrollo.
INVESTIGADORA RESPONSABLE: Carla D Cisternas
Investigadora Asistente de CONICET. Investigadora Jefa de Proyecto IMMF.
Profesora Asistente de Fisiología Animal. FCEFyN. UNC
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INTEGRANTES
Est. Rocío Bigarani
Estudiante de grado Universidad Nacional de Córdoba
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Est. Macarena Villarreal
Estudiante de grado UNC
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SUBSIDIOS
- Return Home Fellowship. International Brain Research Organization (IBRO).
- Research Supplies for use in the applicant’s home laboratory. Committee for Aid and Education in Neurochemistry (CAEN) - International Society for Neurochemistry (ISN)
- PICT-2020-SERIEA-00190. Fondo para la Investigación Científica y Tecnológica (FONCYT) Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica.
- Subsidio PIBAA otorgado por CONICET: (PIBAA CONICET 2022-2023). Rol de los esteroides gonadales en el control de la dinámica de metilación/demetilación del ADN durante el neurodesarrollo.
PUBLICACIONES (ÚLTIMOS CINCO AÑOS)
Lista completa y actualizada disponible aquí.
- Castillo-Ruiz A, Cisternas CD, Sturgeon H, Forger NG. Birth triggers an inflammatory response in the neonatal periphery and brain. 2022 Brain Behav Immun. S0889-1591(22)00152-0. doi: 10.1016/j.bbi.2022.05.021
- Cabrera Zapata LE, Cisternas CD, Sosa C, Garcia-Segura LM, Arevalo MA, Cambiasso MJ. X-linked histone H3K27 demethylase Kdm6a regulates sexually dimorphic differentiation of hypothalamic neurons. Cell Mol Life Sci. 2021 78(21-22):7043-7060. doi: 10.1007/s00018-021-03945-0.
- Cortes LR, Cisternas CD, Cabahug INKV, Mason D, Ramlall EK, Castillo-Ruiz A, Forger NG. DNA methylation and demethylation underlie the sex difference in estrogen receptor alpha in the arcuate nucleus. Neuroendocrinology. 2021 doi: 10.1159/000519671.
- Hoffiz YC, Castillo-Ruiz A, Hall MAL, Hite TA, Gray JM, Cisternas CD, Cortes LR, Jacobs AJ, Forger NG. Birth elicits a conserved neuroendocrine response with implications for perinatal osmoregulation and neuronal cell death. Sci Rep. 11(1):2335. 2021 doi: 10.1038/s41598-021- 81511-1
- Cisternas CD, Cabrera Zapata LE, Mir FR, Scerbo MJ, Arevalo MA, Garcia-Segura LM, Cambiasso MJ. Estradiol-dependent axogenesis and Ngn3 expression are determined by XY sex chromosome complement in hypothalamic neurons. Sci Rep. 10(1):8223. 2020. doi: 10.1038/s41598-020-65183-x
- Cisternas CD, Cortes LR, Golynker I, Castillo-Ruiz A, Forger NG. Neonatal Inhibition of DNA Methylation Disrupts Testosterone-Dependent Masculinization of Neurochemical Phenotype. Endocrinology 161(1). 2020. doi: 10.1210/endocr/bqz022.
- Cisternas CD, Cortes LR, Bruggeman E, Yao B, Forger NG. Developmental changes and sex differences in the expression of DNA methylation and demethylation enzymes in hypothalamic regions of the mouse brain. Epigenetics, 15 (1-2), 72-84. 2020. doi: 10.1080/15592294.2019.1649528.
- Jacobs A, Castillo-Ruiz A, Cisternas CD, Forger NG. Microglial depletion causes region-specific effects on developmental neuronal cell death in the mouse brain. Developmental Neurobiology. 2019. doi: 10.1002/dneu.22706.
- Cortes LR*, Cisternas CD*, Forger NG. Does gender leave an epigenetic imprint on the brain? Frontiers in Neuroscience. 13:173. 2019 doi: 10.3389/fnins.2019.00173. Review. *co-primeros autores.
- Cisternas CD, García-Segura LM, Cambiasso MJ. Hormonal and genetic factors interact to control aromatase expression in the developing brain. J Neuroendocrinol 30(2). 2018 doi: 10.1111/jne.12535. Review.