FACTORES NEUROTROFICOS EN LA PATOGENESIS DE ENFERMEDADES PSIQUIATRICAS Y NEURODEGENERATIVAS

Las enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas se desencadenan por una combinación de factores genéticos y ambientales que inducen la desconexión de ciertos circuitos neuronales y/o la eliminación de neuronas alterando la conducta humana. Los factores neurotróficos son proteínas que promueven la sobrevida, diferenciación y plasticidad sináptica neuronal, y por lo tanto alteraciones en sus niveles puede contribuir en la patogénesis de enfermedades del sistema nervioso central. Algunos ejemplos de los factores neurotróficos y sus receptores que estudiamos en nuestro laboratorio son NGF, BDNF, GDNF, SorCS2, Sortilina, SorLa, p75NTR, y TrkB entre otros. En particular, nuestro grupo se encuentra interesado en una variante genética (polimorfismo) presente en una alta proporción de la población mundial (25% aproximadamente) que susceptibiliza a los humanos portadores a desarrollar ciertas enfermedades como el estrés postraumático, depresión, ansiedad, bipolaridad, esquizofrenia, adiciones, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y epilepsia. Los mecanismos por los que este polimorfismo incrementa la incidencia de estas enfermedades se desconocen y son el principal objetivo de investigación de nuestro laboratorio. Este polimorfismo induce la sustitución de un amino ácido valina por una metionina en el medio de la secuencia de un péptido llamado prodominio de BDNF, el cual es parte de un factor neurotrófico. Estudiamos el impacto del prodominio de BDNF variante Met (asociada con las enfermedades mencionadas) en el citoesqueleto, tráfico intracelular de proteínas, vías de señalización, y citoarquitectura de neuronas hipocampales y dopaminérgicas in vitro e in vivo. Estas investigaciones proporcionan las bases celulares y moleculares para entender el desarrollo de enfermedades del sistema nervioso central. Las estrategias experimentales que se utilizan en el laboratorio incluyen herramientas de biología estructural, bioquímica, biología celular y molecular, y estudios comportamentales.

BECARIOS

Biotecnóloga Milena Jandar Paz

Becaria doctoral CONICET

cjandarpaz@immf.uncor.edu

 

TESINISTAS

Estudiante Nahir Guadalupe Gazal

nahirguadalupegazal@gmail.com

 

 

Estudiante Milagros Ovejero

milagros.ovejero@hotmail.com.ar

 

 

 

FINANCIAMIENTO

1- Proyectos de Investigación y Desarrollo (PID) - Ministerio de Ciencia y Tecnología de la Provincia de Córdoba.1- Proyectos de Investigación y Desarrollo (PID) - Ministerio de Ciencia y Tecnología de la Provincia de Córdoba.

2- PICT-B Joven - Fondo para la Investigación Científica y Tecnológica (FONCyT).

3- Narsad Young Investigator Grant – Brain and Behavior Foundation.

4- International Brain Research Organization (IBRO) Return Home Fellowship.

5- International Society for Neurochemistry (ISN) Return Home Grant.

PUBLICACIONES (DE INVESTIGACIONES ORIGINALES)

2018- Joanna I. Giza, Jihye Kim, Heidi C. Meyer, Agustin Anastasia, Iva Dincheva, Crystal I. Zheng, Katherine Lopez, Henrietta Bains, Jianmin Yang, Clay Bracken, Conor Liston, Deqiang Jing, Barbara L. Hempstead, Francis S. Lee. The BDNF Val66Met prodomain disassembles dendritic spines altering fear extinction circuitry and behavior. Neuron 99(6):1356.

2017- Zanin JP, Unsain N, Anastasia A. Growth factors and hormones pro-peptides: the unexpected adventures of the BDNF prodomain. Review in J Neurochemistry 141(3):330-340. May 2017.

2017-   Wang J, Bains H, Anastasia A, Bracken C.NMR backbone resonance assignments of the prodomain variants of BDNF in the urea denatured state. Biomol NMR Assign. 2017 Sep 20. doi: 10.1007/s12104-017-9777-0.

2015-   Agustín Anastasía*, Philip A. Barker, Moses V. Chao, Barbara L. Hempstead*. “Detection of p75NTR trimers: implications for receptor stoichiometry and activation”. The Journal of Neuroscience 35(34):11911–11920. *= co-corresponding authors.

2015-   Bridgin G. Lee, Agustin Anastasia, Barbara L. Hempstead, Francis S. Lee, Julie A. Blendy. “Effects of the BDNF Val66Met Polymorphism on anxiety-like behavior following nicotine withdrawal in mice”. Nicotine & Tobacco Research 17(12):1428-35.

2014-   Anastasia A, Deinhardt K, Wang S, Martin L, Nichol D, Irmady K, Trinh J, Parada L, Rafii S, Hempstead BL, Kermani P. “Trkb signaling in pericytes is required for cardiac microvessel stabilization”. PLoS One, 9(1):e87406.

2013-   Takeda K, Kermani P, Anastasia A, Obinata Y, Hempstead BL, Kurihara H. “BDNF protects human vascular endothelial cells from TNFα-induced apoptosis”. Biochem Cell Biol. 91(5):341-9.

2013    Anastasia A, Deinhardt K, Chao MV, Will NE, Irmady K, Lee FS, Hempstead BL, Bracken C. “Val66Met polymorphism of BDNF alters prodomain structure to induce neuronal growth cone retraction”. Nature Communications, 4:2490.

2012-   Kalous A, Nangle MR, Anastasia A, Hempstead BL, Keast JR. “Neurotrophic actions initiated by proNGF in adult sensory neurons may require peri-somatic glia to drive local cleavage to NGF”. Journal of Neurochemistry, 122(3):523-36.

2011-   Anastasía A, Wojnacki J, de Erausquin GA, Mascó DH. “Glial cell-line derived neurotrophic factor is essential for electroconvulsive shock-induced neuroprotection in an animal model of Parkinson's disease”. Neuroscience, 195:100–111.

2011    Benítez BA, Belálcazar HM, Anastasía A, Mamah DT, Zorumski CF, Mascó DH, Herrera DG, de Erausquin GA. “Functional reduction of SK3-mediated currents precedes AMPA-receptor-mediated excitotoxicity in dopaminergic neurons”. Neuropharmacology, 60(7-8):1176-86.

2009    Agustín Anastasía, Luciana Torre, Gabriel A. de Erausquin, Daniel H. Mascó. “Enriched Environment Protects the Nigrostriatal Dopaminergic System and Induces Astroglial Reaction in the 6-OHDA rat model of Parkinson’s Disease”. Journal of Neurochemistry, 109:755-765.

2008    Héctor Alejandro Guidobaldi, María Eugenia Teves, Diego Rafael Uñates, Agustín Anastasía, Laura Cecilia Giojalas. “Progesterone from the cumulus cells is the sperm chemoattractant secreted by the rabbit oocyte cumulus complex”. Plos One 3(8):e3040.

2008    Unsain, Nicolás; Nuñez, Nelson; Anastasía, Agustín, and Mascó, Daniel H. “Status Epilepticus induces a TrkB to p75 Neurotrophin receptor switch and increases brain-derived neurotrophic factor interaction with p75 Neurotrophin Receptor: an initial event in neuronal injury induction”. Neuroscience  154:978-993.

2007    Agustín Anastasía, Gabriel A. De Erausquin, José Wojnacki, & Daniel. H. Mascó. Neuroprotection of Dopaminergic Neurons by Electroconvulsive Shock in an Animal Model of Parkinson’s Disease. Journal of Neurochemistry 103(4):1542-52.

OTRAS PUBLICACIONES

2017    Zanin JP, Unsain N, Anastasia A. Growth factors and hormones pro-peptides: the unexpected adventures of the BDNF prodomain. Review in J Neurochemistry 141(3):330-340. May 2017.

2015-   Margarita Arango-Lievano, Agustin Anastasia, Freddy Jeanneteau. Book Chapter: ProBDNF Biology and Emerging Roles in the CNS: The Unexpected Journey of Proneurotrophins. Nova Science Publishers. ISBN: 978-1-63483-799-6.

2014-   Agustín Anastasía and Barbara L. Hempstead. “BDNF function in health and disease”. Poster in Nature Review Neuroscience, 15(2).