ESTUDIO DE LOS MECANISMOS DE MODULACIÓN DEL TRAFICO ENDO-LISOSOMAL DE APP Y BACE1 RELACIONADOS A LA DEPOSICIÓN DE Aβ Y AL ENVEJECIMIENTO, Y SU IMPACTO EN LA AMILOIDOGENESIS.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa ligada al envejecimiento que se manifiesta como un deterioro cognitivo que evoluciona a demencia. La patogenia de la EA se relaciona a la agregación progresiva del péptido beta amiloide (Aβ) en el parénquima cerebral formando las llamadas placas seniles y la generación de la patología de tau. Esclarecer aquellos factores que modulan la deposición de Aβ es un gran desafío en el campo de la investigación de la EA. Nuestro grupo ha generado evidencia mostrando que los ensamblajes patológicos de Aβ (oAβ y fAβ) provocan un incremento en la interacción de APP y BACE1 en endosomas de reciclaje (ER) de neuronas humanas derivadas de iPScs, lo cual conduce a un exacerbado procesamiento β de APP y la acumulación intracelular de Aβ42. Encontramos que estos efectos dependen de la integridad de APP como receptor de membrana y de la señalización Go/Gβγ aguas abajo. La administración de galeína (GAL, inhibidor farmacológico de βγ) o la expresión de βARK (secuestrador universal de βγ) previno el aumento de interacción de APP y BACE1 en ER, el incremento del procesamiento β de APP y la acumulación de Aβ42 inducidos por Aβ (Antonino y col. 2022). A partir de esta evidencia el objetivo de este proyecto es ahondar en el mecanismo a través de cual oAβ y/o fAβ regulan el tráfico endo-lisosomal de APP favoreciendo su presencia en endosomas y con ello su encuentro con BACE1. Particularmente nos centraremos en estudiar aspectos dinámicos de la internalización de APP en la via endocítica y su tráfico a endosomas, evitando los lisosomas, inducidos por oAβ ó fAβ; y si la vía de señalización Gβγ/p38 MAPK está comprometida en este proceso. GAL se presenta como un candidato prometedor para reducir el encuentro entre APP y BACE1 inducido por Aβ y, con ello, la producción de Aβ en modelos in vivo de AD.
DESARROLLO Y EVALUACIÓN DE LA EFICACIA DE NANOPARTÍCULAS PROTEICAS CARGADAS CON GALEINA COMO POSIBLE TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Para este proyecto hemos observado la factibilidad de diseñar y desarrollar sistemas nanotecnológicos proteicos que permitan transportar GAL utilizando como sistema portador a la Albumina Sérica Humana (ASH). Las ventajas en la elección de ASH para el desarrollo de sistemas portadores de Gal radican en que es un polímero biodegradable, no tóxico y posee numerosos grupos funcionales que ofrecen la posibilidad de generar interacciones covalentes y no covalentes para darle estabilidad al sistema; promover su paso al cerebro y dar mayor eficiencia de encapsulamiento al fármaco y liberación estable en el sitio de acción. Nuestro objetivo es utilizar a la ASH como sistema portador nanotecnológico capaz de estabilizar y modular la liberación de GAL, minimizar el uso de altas dosis y posibles efectos adversos, para su evaluación en términos de eficacia terapéutica en modelos animales de la EA.
BECARIAS/OS
Dra. Romina Almirón
Becaria posdoctoral Alzheimer`s Association
Biol. Magdalena Antonino
Becaria doctoral de CONICET
Est. Rosario Martinez Navarro
Estudiante de grado Universidad Nacional de Còrdoba
rosario.martinez.navarro@mi.unc.edu.ar
SUBSIDIOS VIGENTES
- AARGD-22-926476. Alzheimer’s Association. Bignante, EA. (IP) Strategies disrupting the feed-forward mechanism of Aβ production.
Rol: Director. - PIP 2021-2023. CONICET Bignante, EA. (IP) Mecanismos moduladores de la interacción entre APP y BACE1 relacionados a la deposición de Abeta y al envejecimiento: impacto en la amiloidogénesis y en la función endosomal. Rol: Director
- PICT 2019-0282. FONCyT Bignante, EA. (IP) Mecanismos moduladores de la interacción entre APP y BACE1, y su impacto en la amiloidogénesis y la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Rol: Director
PUBLICACIONES (últimos 5 años)
Para una lista completa y actualizada ver aquí.
- Antonino M, Marmo P, Freites CL, Quassollo GE, Sánchez MF, Lorenzo A*, Bignante, EA*. (2022) Aβ ASSEMBLIES PROMOTES AMYLOIDOGENIC PROCESSING OF APP AND INTRACELLULAR ACCUMULATION OF Aβ42 THROUGH A Go/βγ SIGNALING. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 10: 852738. doi: 10.3389/fcell.2022.852738.
- Sigwald EL, Bignante EA, de Olmos S, Lorenzo A. (2019) FEAR-CONTEXT ASSOCIATION DURING MEMORY RETRIEVAL REQUIRES INPUT FROM GRANULAR TO DYSGRANULAR RETROSPLENIAL CORTEX. Neurobiology of Learning and Memory, 163:107036. doi: 10.1016/j.nlm.2019.107036
- Bignante EA and Lorenzo A. Aging. (2018) APP SIGNALING IN ALZHEIMER’S DISEASE. doi: 10.18632/aging.101641.
- Lopez Rivilli MJ, Turina ADV, Bignante EA, Molina VA, Moyano EL, Perillo MA, Briñon MC. (2018) SYNTHESIS AND PHARMACOLOGICAL EVALUATION OF PYRAZOLO[4,3-C]QUINOLINONES AS HIGH AFFINITY GABAA-R LIGANDS AND POTENTIAL ANXIOLYTICS. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 26: 3967-3974.
- Bignante EA, Ponce N, Heredia MF, Musso J, Krawczyk MC, Millán J, Pigino G, Inestrosa N, P Boccia MM and Lorenzo A. (2018) APP/GO PROTEIN GΒΓ COMPLEX SIGNALING MEDIATES AΒ DEGENERATION AND COGNITIVE IMPAIRMENT IN ALZHEIMER´S DISEASE MODELS. Neurobiology of Aging. 64: 44-57.