La hipótesis clásica que prevaleció hasta finales del siglo pasado sostiene que el dimorfismo sexual de tejidos no gonadales, entre los cuales se incluye el cerebro, es consecuencia de la acción de los esteroides gonadales. Según esta hipótesis, la organización de los circuitos cerebrales del tipo masculino es el resultado de la acción de los andrógenos segregados por el testículo durante el “periodo crítico” del desarrollo cerebral, mientras que la organización del cerebro femenino se produce en ausencia de las secreciones testiculares, cualquiera sea el sexo cromosómico. Muchas de las acciones masculinizantes de los andrógenos dependen de su aromatización a estradiol por acción de la enzima aromatasa citocromo P450 y su actividad es uno de los factores claves en la determinación de las diferencias sexuales del cerebro. Por otro lado, los esteroides poseen efectos neuroprotectores y anti-inflamatorios diferentes en machos y hembras. Si bien no se puede negar el rol indiscutible de los esteroides gonadales en el dimorfismo sexual, evidencias de nuestro y otros laboratorios indican que algunas características sexualmente dimórficas en el cerebro (y otros tejidos) no podrían ser explicados como resultado de la acción de los mismos. Una posible explicación para la existencia de diferencias sexuales tan temprano en el desarrollo es que las neuronas portadoras del complemento cromosómico XY son intrínsecamente diferentes de las portadoras de XX, lo que necesariamente implica que el cerebro de machos y hembras es distinto antes de la acción organizadora de los esteroides gonadales. Algunos de los genes asociados a los cromosomas X/Y codifican para proteínas reguladoras de la transcripción que potencialmente pueden inducir remodelación de la cromatina y así regular la expresión de genes autosomales involucrados en crecimiento y diferenciación neuronal. Por todo esto en nuestro laboratorio nos proponemos contribuir al conocimiento de los mecanismos que determinan la diferenciación sexual del cerebro y otros tejidos no gonadales. A tal fin estudiamos de qué manera las diferencias genéticas asociadas a los cromosomas sexuales y las secreciones gonadales modifican el sustrato morfológico y funcional que subyace al dimorfismo sexual.

Proyectos específicos:

  • Neurogenina 3 y diferencias sexuales en el crecimiento y diferenciación de neuronas hipotalámicas
  • Diferencias sexuales en la respuesta a GABA en neuronas de hipotálamo
  • Mecanismos epigenéticos que regulan la expresión de aromatasa
  • Acción anti-inflamatoria de estradiol en fibroblastos de pulpa dental

 

BECARIOS

Biol. Lucas Cabrera Zapata

Becario doctoral de CONICET

Estudiante de Doctorado en Ciencias Biológicas

lcabrerazapata@immf.uncor.edu

 

Od. Sabrina Soto

Becaria doctoral de SECyT-UNC

Estudiante de Doctorado en Odontología

ssoto@immf.uncor.edu

 

Lic. Camila Sosa

Becaria doctoral de FONCyT

Estudiante de Doctorado en Ciencias Biológicas

csosa@immf.uncor.edu

 

Lic. Maria Mercedes Benedetto 

Becaria Postdoctoral CONICET

 

 

SUBSIDIOS

CONICET, FONCyT, SECyT-UNC, IBRO-LARC y CSIC-España.

 

PUBLICACIONES (ÚLTIMOS 5 AÑOS)

  1. Cisternas CD, Cabrera Zapata LE, Mir FR, Scerbo MJ, Arevalo MA, Garcia-Segura LM, Cambiasso MJ. Estradiol-dependent axogenesis and Ngn3 expression are determined by XY sex chromosome complement in hypothalamic neurons. Sci Rep.2020 May 19;10(1):8223. doi: 10.1038/s41598-020-65183-x. PMID: 32427857.
  2. Mir FR, Wilson C, Cabrera Zapata LE, Aguayo LG, Cambiasso MJ. Gonadal hormone-independent sex differences in GABAA receptor activation in rat embryonic hypothalamic neurons. Br J Pharmacol. 2020 Mar 4. doi: 10.1111/bph.15037. Epub ahead of print. PMID: 32133616.
  3. Cabrera Zapata LE, Bollo M, Cambiasso MJ. Estradiol-Mediated Axogenesis of Hypothalamic Neurons Requires ERK1/2 and Ryanodine Receptors-Dependent Intracellular Ca2+ Rise in Male Rats. Front Cell Neurosci. 2019 Apr 2;13:122. doi: 10.3389/fncel.2019.00122. PMID: 31001087; PMCID: PMC6454002.
  4. Virgolini MJ, Feliziani C, Cambiasso MJ, Lopez PH, Bollo M. Neurite atrophy and apoptosis mediated by PERK signaling after accumulation of GM2-ganglioside. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2019 Feb;1866(2):225-239. doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.10.014. Epub 2018 Oct 30. PMID: 30389374.
  5. Rulli SB, Cambiasso MJ, Ratner LD. Programming of the reproductive axis by hormonal and genetic manipulation in mice. Reproduction. 2018 Oct 1;156(4):R101–R109. doi: 10.1530/REP-18-0054. PMID: 30304933.
  6. Cambiasso MJ, Cisternas CD, Ruiz-Palmero I, Scerbo MJ, Arevalo MA, Azcoitia I, Garcia-Segura LM. Interaction of sex chromosome complement, gonadal hormones and neuronal steroid synthesis on the sexual differentiation of mammalian neurons. J Neurogenet. 2017 Dec;31(4):300-306. doi: 10.1080/01677063.2017.1390572. Epub 2017 Oct 27. PMID: 29078716.
  7. Cisternas CD, Garcia-Segura LM, Cambiasso MJ. Hormonal and genetic factors interact to control aromatase expression in the developing brain. J Neuroendocrinol. 2018 Feb;30(2). doi: 10.1111/jne.12535. PMID: 28891264.
  8. Cisternas CD, Cabrera Zapata LE, Arevalo MA, Garcia-Segura LM, Cambiasso MJ. Regulation of aromatase expression in the anterior amygdala of the developing mouse brain depends on ERβ and sex chromosome complement. Sci Rep. 2017 Jul 13;7(1):5320. doi: 10.1038/s41598-017-05658-6. PMID: 28706210; PMCID: PMC5509695.
  9. Dadam FM, Cisternas CD, Macchione AF, Godino A, Antunes-Rodrigues J, Cambiasso MJ, Vivas LM, Caeiro XE. Sex chromosome complement involvement in angiotensin receptor sexual dimorphism. Mol Cell Endocrinol. 2017 May 15;447:98-105. doi:  10.1016/j.mce.2017.02.041. Epub 2017 Feb 27. PMID: 28254489.
  10. Mir FR, Carrer HF, Cambiasso MJ. Sex differences in depolarizing actions of GABAA receptor activation in rat embryonic hypothalamic neurons. Eur J Neurosci. 2017 Feb;45(4):521-527. doi: 10.1111/ejn.13467. Epub 2016 Nov 25. PMID: 27888546.
  11. Rossetti MF, Cambiasso MJ, Holschbach MA, Cabrera R. Oestrogens and Progestagens: Synthesis and Action in the Brain. J Neuroendocrinol. 2016 Jul;28(7). doi: 10.1111/jne.12402. PMID: 27306650.
  12. Cisternas CD, Tome K, Caeiro XE, Dadam FM, Garcia-Segura LM, Cambiasso MJ. Sex chromosome complement determines sex differences in aromatase expression and regulation in the stria terminalis and anterior amygdala of the developing mouse brain. Mol Cell Endocrinol. 2015 Oct 15;414:99-110. doi: 10.1016/j.mce.2015.07.027. Epub 2015 Jul 29. PMID: 26231585.
  13. Scerbo MJ, Freire-Regatillo A, Cisternas CD, Brunotto M, Arevalo MA, Garcia-Segura LM, Cambiasso MJ. Neurogenin 3 mediates sex chromosome effects on the generation of sex differences in hypothalamic neuronal development. Front Cell Neurosci. 2014 Jul 8;8:188. doi: 10.3389/fncel.2014.00188. PMID: 25071448; PMCID: PMC4086225.
  14. Gonzalez B, Ratner LD, Scerbo MJ, Di Giorgio NP, Poutanen M, Huhtaniemi IT, Calandra RS, Lux-Lantos VA, Cambiasso MJ, Rulli SB. Elevated hypothalamic aromatization at the onset of precocious puberty in transgenic female mice hypersecreting human chorionic gonadotropin: effect of androgens. Mol Cell Endocrinol. 2014 Jun 5;390(1-2):102-11. doi: 10.1016/j.mce.2014.04.005. Epub 2014 Apr 19. PMID: 24755422.
  15. Vivas L, Godino A, Dalmasso C, Caeiro XE, Macchione AF, Cambiasso MJ. Neurochemical Circuits Subserving Fluid Balance and Baroreflex: A Role for Serotonin, Oxytocin, and Gonadal Steroids. In: De Luca LA Jr, Menani JV, Johnson AK, editors. Neurobiology of Body Fluid Homeostasis: Transduction and Integration. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis; 2014. Chapter 9. PMID: 24829993.
  16. Dadam FM, Caeiro XE, Cisternas CD, Macchione AF, Cambiasso MJ, Vivas L. Effect of sex chromosome complement on sodium appetite and Fos-immunoreactivity induced by sodium depletion. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2014 Feb 1;306(3):R175-84. doi: 10.1152/ajpregu.00447.2013. Epub 2013 Nov 20. PMID: 24259464.