Rol de los esteroides gonadales en el control de la dinámica metilación – demetilación del ADN  durante el neurodesarrollo.

Muchos desordenes neuropsiquiátricos se originan durante el desarrollo y presentan diferencias sexuales por ejemplo el desorden del espectro autista y la esquizofrenia son más comunes en varones sugiriendo una mayor vulnerabilidad a desarrollar trastornos del neurodesarrollo en varones. Muchas de las diferencias sexuales en cerebro son causadas por una exposición transitoria a la testosterona gonadal (o a su metabolito estradiol) en machos durante un período crítico perinatal. Los efectos de la testosterona durante este periodo temprano son en muchos casos permanentes y dan lugar a una memoria celular a los efectos organizadores de las hormonas. Sabemos que la metilación del ADN, por muchos años considerada una marca epigenética permanente, está involucrada. La metilación y los niveles de 5-metilcitosina en cerebro de mamíferos son dinámicos, particularmente durante el desarrollo. En los últimos años se identificaron en el cerebro las enzimas y mecanismos involucrados en la reversión de las marcas de metilación hacia citosinas no modificadas. Se conoció además la importancia de la hidroximetilación como una marca epigenetica en sí misma y relevante durante el desarrollo del cerebro. 

La metilación del ADN ha sido implicada en una variedad de enfermedades neuropsiquiátricas. Las alteraciones en los patrones de metilación podrían a su vez afectar los patrones de de-metilación. Es así que el recambio de estas marcas epigenéticas tiene un rol de suma importancia y no ha sido evaluado aún. Este proyecto evalúa la idea de que los cambios dinámicos en metilación durante el desarrollo involucran un ciclo metilación/demetilación en la región del promotor de genes regulados por esteroides sexuales durante el desarrollo. Dado que los niveles globales de 5-metilcitosina son menores en machos durante el desarrollo, el balance metilación/demetilación estaría inclinado hacia una mayor demetilación en machos representando estos cambios dinámicos una ventana de sensibilidad que podría otorgar una mayor vulnerabilidad en varones a los trastornos neuropsiquiátricos del desarrollo.

SUBSIDIOS: 

International Brain Research Organization (IBRO) Return Home Fellowship 

 

PUBLICACIONES (Ultimos 5 años)

Lista completa de publicaciones disponible en

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/myncbi/carla.cisternas.1/bibliography/public/

    1. Cisternas CD, Cabrera Zapata LE, Mir FR, Scerbo MJ, Arevalo MA, Garcia-Segura LM, Cambiasso MJ. Estradiol-dependent axogenesis and Ngn3 expression are determined by XY sex chromosome complement in hypothalamic neurons. Sci Rep. 10(1):8223. 2020. doi: 10.1038/s41598-020-65183-x 
    2. Cisternas CD, Cortes LR, Golynker I, Castillo-Ruiz A, Forger NG. Neonatal Inhibition of DNA Methylation Disrupts Testosterone-Dependent Masculinization of Neurochemical Phenotype. Endocrinology 161(1). 2020. doi: 10.1210/endocr/bqz022. 
    3. Cisternas CD, Cortes LR, Bruggeman E, Yao B, Forger NG. Developmental changes and sex differences in the expression of DNA methylation and demethylation enzymes in hypothalamic regions of the mouse brain. Epigenetics, 15 (1-2), 72-84. 2020. doi: 10.1080/15592294.2019.1649528.  
    4. Jacobs A, Castillo-Ruiz A, Cisternas CD, Forger NG. Microglial depletion causes region-specific effects on developmental neuronal cell death in the mouse brain. Developmental Neurobiology. 2019. doi: 10.1002/dneu.22706. 
    5. Cortes LR*, Cisternas CD*, Forger NG. Does gender leave an epigenetic imprint on the brain? Frontiers in Neuroscience. 13:173. 2019 doi: 10.3389/fnins.2019.00173. Review. *co-primeros autores. 
    6. Cisternas CD, García-Segura LM, Cambiasso MJ. Hormonal and genetic factors interact to control aromatase expression in the developing brain. J Neuroendocrinol 30(2). 2018 doi: 10.1111/jne.12535. Review.
    7. Cambiasso MJ, Cisternas CD, Ruiz-Palmero I, Scerbo MJ, Arevalo MA, Azcoitia I, Garcia-Segura LM. Interaction of sex chromosome complement, gonadal hormones and neuronal steroid synthesis on the sexual differentiation of mammalian neurons. J Neurogenetics. (4):300-306. 2017. doi: 10.1080/01677063.2017.1390572. Review.
    8. Cisternas CD, Cabrera Zapata LE, Arevalo MA, García-Segura LM, Cambiasso MJ. Regulation of aromatase expression in the anterior amygdala of the developing mouse brain depends on ERβ and sex chromosome complement. Sci Rep. 7(1):5320. 2017 doi: 10.1038/s41598-017-05658-6. 
    9. Dadam FM, Cisternas CD, Macchione AF, Godino A, Antunes-Rodrigues J, Cambiasso MJ, Vivas LM, Caeiro XE. Sex chromosome complement involvement in angiotensin receptor sexual dimorphism. Mol Cell Endocrinol. pii: S0303-7207(17)30154-5. 2017 doi: 10.1016/j.mce.2017.02.041. 
    10. Cisternas CD, Tome K, Caeiro XE, Dadam FM, García-Segura LM, Cambiasso MJ. Sex chromosome complement determines sex differences in aromatase expression and regulation in the stria terminalis and anterior amygdala of developing brain. Mol Cell Endocrinol 414:99-110, 2015. doi: 10.1016/j.mce.2015.07.027.