EFECTO INHIBTORIO DE ANTICUERPOS ANTI-GANGLIOSIDOS ASOCIADOS A NEUROPATIAS HUMANAS SOBRE LA REPARACIÓN DEL NERVIO PERIFÉRICO

El síndrome de Guillain Barré (SGB) es una polineuropatía aguda caracterizada por la presencia de parálisis muscular ascendente y arreflexia. Al presente los mecanismos patogénicos no han sido dilucidados completamente, pero se asume que la parálisis en pacientes con formas axonales de SGB estaría relacionada al desarrollo de una respuesta autoinmune humoral contra gangliósidos, la cual se generaría en respuesta a determinantes antigénicos con homología estructural a gangliósidos presentes en la pared de agentes causales de infecciones gastrointestinales o respiratorias que comúnmente preceden el desarrollo de esta enfermedad. Si bien la enfermedad es de resolución espontánea, un gran número de pacientes presenta una recuperación clínica incompleta. En la mayoría de los casos, el grado de lesión residual se asocia con la extensión y localización del daño axonal presente en estos pacientes. Asimismo se ha observado que la presencia de altos títulos de anticuerpos anti-gangliósidos está asociada con una recuperación clínica más lenta y/o incompleta. Por otra parte se ha demostrado que la transferencia pasiva de anticuerpos anti-gangliósidos es capaz de inhibir la capacidad regenerativa del Sistema Nervioso Periférico en un modelo animal de regeneración axonal, lo que confirma la relación existente entre la presencia de anticuerpos anti-gangliósidos y una mala prognosis en pacientes con SGB. Nuestro laboratorio pretende estudiar las bases moleculares de la inhibición sobre la regeneración axonal mediada por anticuerpos anti-gangliósidos, poniendo énfasis en el estudio del efecto de anticuerpos sobre el mecanismo de regeneración axonal y reparación del nervio periférico. Estos estudios, al clarificar el rol patogénico de anticuerpos anti-gangliósidos en el SGB, podrían tener un gran impacto en el manejo terapéutico además de aportar el conocimiento para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas en el SGB.

MECANISMOS DE PROTECCIÓN NEURONAL DERIVADOS DE LA INTERACCIÓN AXON-MIELINA. ROL DE LA GLICOPROTEÍNA ASOCIADA A MIELINA (MAG).

Está demostrado que el proceso de mielinización posee un rol estabilizador sobre los axones que envuelve, lo cual sugiere una intensa comunicación molecular entre la membrana axonal y la capa de mielina más interna. Uno de los principales componentes de mielina que media estos efectos es MAG, una glicoproteína minoritaria del Sistema Nervioso cuya exclusiva expresión periaxonal aparece asociada al inicio del proceso de mielinización. Por otra parte nuestro grupo de trabajo demostró nuevos  roles protectores de MAG sobre neuronas: modulación del neurodesarrollo a nivel postnatal temprano y recientemente hemos observado que la activación de MAG en células mielinizantes contribuye a la regulación de los niveles de glutamato, principal neurotransmisor excitatorio el cual en altas concentraciones resulta toxico para la células residentes del sistema nervioso central. Estos hallazgos ponen en evidencia el impacto de la comunicación axón-mielina sobre la homeostasis del sistema nervioso. Nuestro laboratorio pretende estudiar las bases moleculares del rol estabilizador y protector ejercido por mielina, mediante el estudio de la relevancia fisiológica de la interacción entre MAG y sus receptores axonales. Estos estudios, además de clarificar la importancia de la interacción axón-mielina en la estabilidad axonal y sobrevida neuronal, podrían contribuir al desarrollo de nuevas terapias neuroprotectoras para mitigar las consecuencias devastadoras sobre la calidad de vida observada en patologías neurodegenerativas como Stroke y Esclerosis Múltiple.

Rol de autoanticuerpos contra componentes de mielina en el desarrollo Trastornos del espectro Autistaespectro

El advenimiento del nuevo siglo trajo aparejados grandes desafíos en términos de la investigación médica, y uno de ellos consiste en descifrar las posibles causas que conllevan al desarrollo de trastornos del espectro autista (TEA), lo que comúnmente denominamos autismo. El autismo es considerado una trastorno del desarrollo caracterizado principalmente por alteraciones en el desarrollo del lenguaje, interacción social con pares y la presencia de movimientos repetitivos denominadas esterotipias además de la presencia de conductas rígidas que actualmente es detectado antes de los 3 años de vida . Con una incidencia de alrededor del 1/56 según el último informe del Centro para control y prevención de enfermedades de los Estados Unidos, el TEA se considera en la actualidad una nueva epidemia infantil si tenemos en cuenta el incremento de su incidencia a lo largo de los últimos 40 años. Entre las posibles causas asociadas al desarrollo de TEA, se han propuesto factores tan diversos como tóxicos ambientales, cambios de hábitos alimenticios que impactan en la flora microbiana intestinal, exposición temprana a dispositivos tecnológicos como tablets y celulares, reacciones adversas a vacunas y trastornos autoinmunes (el propio sistema inmune atacándose a sí mismo) entre otras; todos estos siempre dentro de un contexto de susceptibilidad genética. En relación a las posibles causas autoinmunes, varios grupos a nivel internacional han observado la presencia de diversas enfermedades autoinmunes no necesariamente relacionadas al sistema nervioso (por ejemplo celiaquismo o hipotiroidismo) entre los familiares directos de un subgrupo clínico de pacientes con TEA. En la búsqueda por demostrar un posible marcador de autoagresión del sistema inmune, varios laboratorios han demostrado en estos pacientes la presencia en sangre de proteínas denominadas anticuerpos (los cuales interaccionan comúnmente con bacterias y virus para favorecer su eliminación del cuerpo) que reconocen equívocamente proteínas propias tales como componentes de mielina, una estructura compuesta mayoritariamente por lípidos que, al igual que la cobertura plástica que envuelve los cables eléctricos que alimentan artefactos hogareños; aisla y protege lo que denominamos axones (“cables biológicos”) que permiten la comunicación a distancia entre las diferentes neuronas de nuestro cuerpo.
Por otra parte, nuestro laboratorio ha estado interesado en estudiar los mecanismos a nivel molecular por los cuales la mielina es capaz de influenciar la sobrevida de neuronas durante el desarrollo temprano del sistema nervioso. Como parte de este trabajo, hemos descubierto inicialmente que en la etapa posterior al nacimiento, la mielina ejerce un rol crítico en la sobrevida de una población de neuronas responsables del movimiento voluntario de nuestro cuerpo. Más aún, recientemente hemos observado que ratones genéticamente modificados que carecen de un componente de mielina presentan alteraciones del desarrollo de estructuras cerebrales durante la etapa postnatal temprana también afectadas en el TEA. Todo esto nos llevó a hipotetizar que la presencia de anticuerpos que reconocen componentes de mielina en pacientes con TEA, ejercen en forma indirecta un efecto negativo sobre las neuronas que se traduce en alteraciones del desarrollo neuronal asociado con síntomas clínicos del autismo. Para demostrar nuestra hipótesis a nivel experimental, hemos desarrollado un modelo por el cual posterior al nacimiento, inyectamos en roedores anticuerpos que reconocen mielina para simular lo que ocurre en pacientes, realizando luego durante los primeros 21 días de vida (semejante a los primeros 3 años de vida en humanos) diferentes estudios capaces de determinar los síntomas clínicos del autismo. Sorprendentemente, observamos que tan pronto como 7 días posterior al nacimiento, los roedores muestran una menor capacidad de comunicación oral (obtenida mediante la grabación de sus conversaciones desarrolladas en frecuencias no audibles para humanos). Para las 3 semanas de vida, utilizando una batería de test de conducta animal establecida para autismo, bservamos que los ratones mostraron alteraciones de su comportamiento social caracterizadas por un bajo interés para relacionarse con pares de su misma camada o también desconocidos, mostrando a su vez conductas estereotipadas en distintos. Estas alteraciones de la conducta se asociaron con la alteración del desarrollo de estructuras cerebrales también afectadas en el TEA, lo que nos permite pensar que la presencia de anticuerpos que reconocen mielina en los pacientes tiene un rol causal en el desarrollo de los síntomas clínicos. Estos hallazgos nos generan nuevos interrogantes tales como: Que factor/es disparan la producción de anticuerpos dañinos en estos pacientes? ¿Puede la remoción de anticuerpos de la sangre de estos pacientes revertir los síntomas clínicos? ¿Cómo podemos identificar clínicamente este subgrupo de pacientes? ¿Puede la inyección de suero de los pacientes reproducir los síntomas en roedores? Para resolver estos y otros interrogantes, nuestro laboratorio ha desarrollado una colaboración con el Instituto de Neurología Infanto Juvenil CETES de nuestra ciudad, lo que nos permitirá profundizar el estudio de este subgrupo de pacientes con una mirada multidisciplinar, con la esperanza de que la ciencia básica pueda aportar conocimientos que impacten en la comprensión de este enigma de la medicina moderna llamado Autismo.

BECARIOS

Biól. Bárbara Beatriz Baez

Estudiante Doctorado en Neurociencias-UNC

Becario Doctoral CONICET.

bbaez@immf.uncor.edu

Bioquímico Cristian Román Bacaglio

Estudiante Doctorado Fac. Cs Químicas-UNC

Becario Doctoral Foncyt

cbacaglio@immf.uncor.edu

Biol. Samanta Sarmonelli

Becaria doctoral de CONICET

Estudiante de Doctorado Neurociencias, UNC.

samarmonelli@gmail.com

INTEGRANTES COLABORADORES

Erica Marucco

Medica Neuróloga Pediatra

erica_marucco@hotmail.com

SUBSIDIOS

FONCyT, UNC, MERCK

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