EFECTO INHIBTORIO DE ANTICUERPOS ANTI-GANGLIOSIDOS ASOCIADOS A NEUROPATIAS HUMANAS SOBRE LA REPARACIÓN DEL NERVIO PERIFÉRICO

El síndrome de Guillain Barré (SGB) es una polineuropatía aguda caracterizada por la presencia de parálisis muscular ascendente y arreflexia. Al presente los mecanismos patogénicos no han sido dilucidados completamente, pero se asume que la parálisis en pacientes con formas axonales de SGB estaría relacionada al desarrollo de una respuesta autoinmune humoral contra gangliósidos, la cual se generaría en respuesta a determinantes antigénicos con homología estructural a gangliósidos presentes en la pared de agentes causales de infecciones gastrointestinales o respiratorias que comúnmente preceden el desarrollo de esta enfermedad. Si bien la enfermedad es de resolución espontánea, un gran número de pacientes presenta una recuperación clínica incompleta. En la mayoría de los casos, el grado de lesión residual se asocia con la extensión y localización del daño axonal presente en estos pacientes. Asimismo se ha observado que la presencia de altos títulos de anticuerpos anti-gangliósidos está asociada con una recuperación clínica más lenta y/o incompleta. Por otra parte se ha demostrado que la transferencia pasiva de anticuerpos anti-gangliósidos es capaz de inhibir la capacidad regenerativa del Sistema Nervioso Periférico en un modelo animal de regeneración axonal, lo que confirma la relación existente entre la presencia de anticuerpos anti-gangliósidos y una mala prognosis en pacientes con SGB. Nuestro laboratorio pretende estudiar las bases moleculares de la inhibición sobre la regeneración axonal mediada por anticuerpos anti-gangliósidos, poniendo énfasis en el estudio del efecto de anticuerpos sobre el mecanismo de regeneración axonal y reparación del nervio periférico. Estos estudios, al clarificar el rol patogénico de anticuerpos anti-gangliósidos en el SGB, podrían tener un gran impacto en el manejo terapéutico además de aportar el conocimiento para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas en el SGB.

MECANISMOS DE PROTECCIÓN NEURONAL DERIVADOS DE LA INTERACCIÓN AXON-MIELINA. ROL DE LA GLICOPROTEÍNA ASOCIADA A MIELINA (MAG).

Está demostrado que el proceso de mielinización posee un rol estabilizador sobre los axones que envuelve, lo cual sugiere una intensa comunicación molecular entre la membrana axonal y la capa de mielina más interna. Uno de los principales componentes de mielina que media estos efectos es MAG, una glicoproteína minoritaria del Sistema Nervioso cuya exclusiva expresión periaxonal aparece asociada al inicio del proceso de mielinización. Por otra parte nuestro grupo de trabajo demostró nuevos  roles protectores de MAG sobre neuronas: modulación del neurodesarrollo a nivel postnatal temprano y recientemente hemos observado que la activación de MAG en células mielinizantes contribuye a la regulación de los niveles de glutamato, principal neurotransmisor excitatorio el cual en altas concentraciones resulta toxico para la células residentes del sistema nervioso central. Estos hallazgos ponen en evidencia el impacto de la comunicación axón-mielina sobre la homeostasis del sistema nervioso. Nuestro laboratorio pretende estudiar las bases moleculares del rol estabilizador y protector ejercido por mielina, mediante el estudio de la relevancia fisiológica de la interacción entre MAG y sus receptores axonales. Estos estudios, además de clarificar la importancia de la interacción axón-mielina en la estabilidad axonal y sobrevida neuronal, podrían contribuir al desarrollo de nuevas terapias neuroprotectoras para mitigar las consecuencias devastadoras sobre la calidad de vida observada en patologías neurodegenerativas como Stroke y Esclerosis Múltiple.

BECARIOS

Biól. Ana Laura Vivinetto

Estudiante Doctorado en Neurociencias-UNC.

Becario Doctoral CONICET-Subsidio MERCK.

avivinetto@immf.uncor.edu

Biól. Bárbara Beatriz Baez

Estudiante Doctorado en Neurociencias-UNC

Becario Doctoral CONICET.

bbaez@immf.uncor.edu

 

Mara Matalloni

Beca Postdoctoral CONICET.

mmattalloni@immf.uncor.edu

 

 

Bioquímico Cristian Román Bacaglio

Estudiante Doctorado Fac. Cs Químicas-UNC

Becario Doctoral Foncyt

cbacaglio@immf.uncor.edu

Clara Nicole Castañeres

Bioquímica

Becaria Doctoral CONICET

ccastanares@immf.uncor.edu

 

SUBSIDIOS

FONCyT, UNC, MERCK

PUBLICACIONES (ÚLTIMOS 5 AÑOS)

Lopez PH, Aja S, Aoki K, Seldin MM, Lei X, Ronnett GV, Wong GW, Schnaar RL.Mice lacking sialyltransferase ST3Gal-II develop late onset obesity and insulin resistance. Glycobiology.2017 Jan;27(2):129-139.

Rozes Salvador V, Heredia F, Berardo A, Palandri A, Wojnacki J, Vivinetto AL,  Shiekh KA, Caceres A  and Lopez PHH. Anti-glycan antibodies halt axon regeneration in a model of Guillain Barrè Syndrome axonal neuropathy by inducing microtubule disorganization via RhoA-ROCK-dependent inactivation of CRMP-2.Exp Neurol. 2016; 278:42-53.

Palandri A, Rozes Salvador V, Wojnacki J, Vivinetto AL,  Schnaar RL and Lopez PH. Myelin-associated glycoprotein modulates apoptosis of motoneurons during early postnatal development via NgR/p75(NTR) receptor-mediated activation of RhoA signaling pathways. Cell Death Dis. 2015 ;6:e1876.

Lopez PH. Role of myelin-associated glycoprotein (siglec-4a) in the nervous system. Adv Neurobiol. 2014;9:245-62.

Sturgill ER, Aoki K, Lopez PH, Colacurcio D, Vajn K, Lorenzini I, Majic S, Yang WH, Heffer M, Tiemeyer M, Marth JD, Schnaar RL. Biosynthesis of major brain gangliosides GD1a and GT1b. Glycobiology. 2012; 22(10):1289-301.

Webb TJ, Li X, Giuntoli RL 2nd, Lopez PH, Heuser C, Schnaar RL, Tsuji M, Kurts C, Oelke M, Schneck JP. Molecular identification of GD3 as a suppressor of the innate immune response in ovarian cancer. Cancer Res. Cancer Res. 2012;72(15):3744-52.