Laboratorio Lorenzo

Mecanismos de neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) representa uno de los mayores desafíos de la medicina moderna ya que es la principal causa de demencia en adultos mayores y no existe ningún tratamiento efectivo para la misma. La EA se caracteriza por la acumulación cerebral de una pequeña proteína, conocida como Amiloide beta (Aβ). Esa acumulación se asocia con un progresivo daño y muerte de neuronas en áreas cerebrales relacionadas a la memoria, el aprendizaje y otras funciones cognitivas superiores. El mecanismo por el cual la acumulación de Aβ induce disfunción y muerte neuronal sigue siendo materia de intensa investigación y controversia científica. Nosotros estamos interesados en esclarecer ese mecanismo para lo cual nos enfocamos en el estudio de APP como receptor de Aβ. APP es una proteína crítica para la EA ya que a partir de ella se genera el Aβ y, además, mutantes de APP causan formas genéticas heredables de la EA. Para nuestros estudios utilizamos cultivos celulares, incluyendo neuronas humanas derivadas de células madre pluripotentes inducidas, y analizamos la respuesta celular al Aβ dependiente de APP y de su señalización intracelular a través de la proteína heterotrimérca Go. Además, mediante técnicas moleculares evaluamos cómo diferentes formas mutantes de APP modifican la sensibilidad celular al efecto tóxico del Aβ. Esperamos que estos estudios permitan descubrir blancos moleculares para desarrollar terapias efectivas para la EA. Por otra parte, también estamos interesados en el estudio de la corteza retroesplenial (CRS). La CRS es un área cerebral que participa en el control de memorias episódicas y espaciales y se observó que está muy tempranamente afectada en la EA. Nosotros utilizamos técnicas neuroanatómicas y farmacológicas para estudiar el papel de grupos neuronales discretos de esta corteza durante el procesamiento de memorias asociativas. Este conocimiento podría ser relevante para dilucidar la potencial contribución de la CRS en las fases iniciales del deterioro cognitivo en la EA.

BECARIOS/AS

Biól. Paula Marmo

Becaria CONICET – Estudiante de Doctorado FCEFyN-UNC

pmarmo@immf.uncor.edu

 

Lic Psicología Salomé Dargam

Estudiante Maestria Universidad Favoloro

sdargam@immf.uncor.edu

 

 

Estudiante Lucrecia Barone

Estudiante de Biología FCEFyN – UNC

lucrecia.barone@mi.unc.edu.ar

 

 

 

SUBSIDIOS

  • Subsidio Consolidar de la SECyT-UNC. Tema. Caracterización anatomofuncional de poblaciones neuronales de la corteza retroesplenial y su relevancia con la memoria de miedo contextual. Rol: Investigador Responsable.
  • Subsidio de la ANPCyT PICT2018-02097. Tema. Diseño de herramientas moleculares terapéuticas para la enfermedad de Alzheimer. Rol: Co-Investigador Responsable Investigador Responsable: Dr Alfredo G. Lorenzo.
  • Grant from Alzheimer’s Association Research Grant to Promote Diversity (AARG/AARG-D) – Tema: Strategies disrupting the feed-forward mechanism of Aß production. Rol. Investigador Responsable: Dra Elena A Bignante – Co-Pi: Alfredo Lorenzo

PUBLICACIONES (Últimos 5 años)

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  1. Antonino M, Marmo P, Freites CL, Quassollo G, Sanchez MF, Lorenzo A, Bignante EA (2022) Aβ promotes amyloidogenic processing of APP and intracellular accumulation of Aβ42 through Go/Gβγ signaling. Front Cell Develop Biol, april 22, vol 10, art 852738, https://doi.org/10.3389/fcell.2022.852738
  2. Sigwald EL, , de Olmos S, Lorenzo A. (2020) Retrograde and anterograde contextual fear amnesia induced by selective elimination of layer IV-Va neurons in the granular retrosplenial cortex (A29). Neurobiol. Learn Mem 2020 May; 171:107229. doi: 10.1016/j.nlm.2020.107229. Epub 2020 Apr 11
  3. Sigwald EL, Bignante EA, de Olmos S, Lorenzo A. (2019) Fear-context association during memory retrieval requires input from granular to dysgranular retrosplenial cortex. Neurobiol. Learn Mem 2019 Sep;163:107036. doi: 10.1016/j.nlm.2019.107036. Epub 2019 Jun 12
  4. Bignante EA, Lorenzo A (2018) APP signaling in Alzheimer’s disease. Aging https://doi.org/10.18632/aging.101641
  5. Zamponi E, Zamponi N, Coskun P, Quassollo G, Lorenzo A, Cannas SA, Pigino G, Chialvo D, Gardiner K, Busciglio J, Helguera P (2018). Sustained NRF2 stabilization prevents critical oxidative damage in Down syndrome cells. Aging Cell 2018;e12812. https://doi.org/10.1111/acel.12812
  6. Bignante EA, Ponce NE, Heredia F, Musso J, Krawczyk MC, Millán J, Pigino GF, Inestrosa NC, Boccia MM, Lorenzo A (2018) APP/Go protein Gβγ complex signaling mediates Aβ degeneration and cognitive impairment in Alzheimer´s disease models. Neurobiol Aging 64, 44-57
  7. Zamponi E, Buratti F, Cataldi G, Caicedo HH, Song Y, Jungbauer LM, LaDu MJ, Bisbal M, Lorenzo A, Ma J, Helguera PR, Morfini GA, Brady ST, Pigino GF (2017) Prion protein inhibits fast axonal transport through a mechanism involving casein kinase 2. PLoS One 12(12):e0188340. doi: 10.1371/journal.pone.0188340. eCollection 2017
  8. Sosa LJ, Caceres A, Dupraz S, Oksdath M, Quiroga S, Lorenzo A (2017) The physiological role of the Amyloid Precursor Protein (APP) as an adhesion molecule in the developing nervous system. J. Neurochem DOI: 10.1111/jnc.14122