Mecanismo de neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es principal causa de demencia en adultos mayores y su incidencia es cada vez mayor debido al sostenido aumento en la expectativa de vida humana. Actualmente la EA representa uno de los mayores desafíos de la medicina moderna ya que de las 10 principales causas de muerte en adultos es la única que no tiene prevención ni tratamiento efectivo. La patología se caracteriza por la progresiva degeneración y muerte de neuronas regiones del cerebro que participan del procesamiento de la memoria y otras funciones cognitivas superiores. Se sabe que la acumulación anormal de Amiloide beta (Aβ) en el cerebro es un paso crítico que desencadena el daño neuronal y la formación de placas de amiloide que caracterizan la histopatología de la EA. El mecanismo de toxicidad del Aβ no ha sido aún dilucidado y sigue siendo materia de intensa investigación y controversia científica. Nuestro trabajo busca esclarecer ese mecanismo. Particularmente, estamos enfocados en determinar la contribución de la proteína APP como receptor de Aβ, caracterizando las vías de señalización intracelular vinculadas a la disfunción y muerte neuronal en la patología. Este conocimiento nos permitirá identificar blancos moleculares potencialmente útiles para desarrollar futuras terapias para la EA.

Por otra parte, evidencias crecientes indican que la corteza retroesplenial es un área cerebral muy tempranamente afectada en la EA. Esta región del cerebro participa en el control de memorias episódicas y espaciales y su deterioro explicaría las fallas cognitivas que se observan en la fase preclínica de la EA. Es por eso que nos interesa conocer la organización anatomofuncional de esta corteza cerebral. Nuestros estudios se enfocan en esclarecer el papel de grupos neuronales discretos de esta corteza durante el procesamiento de memorias asociativas. Este conocimiento podría ser relevante para dilucidar la potencial contribución de esta área cortical a las fases iniciales de la EA

BECARIOS

Dr Nicolás Eric Ponce

Becario posdoctoral de FONCyT

nponce@immf.uncor.edu

 

Eric Luca Sigwald

Becario doctoral de CONICET

esigwald@immf.uncor.edu

 

 

SUBSIDIOS

CONICET, FONCyT, SECyT-UNC.

PUBLICACIONES (lista parcial)

  • Sigwald EL, Ponce NE, Bignante EA, de Olmos S, Lorenzo A. Intrinsic connections in the retrosplenial cortex are required for contextual fear memory expression. (en preparación)
  • Bignante EA, Ponce NE, Heredia F, Musso J, Krawczyk MC, Millán J, Pigino GF, Inestrosa NC, Boccia MM, Lorenzo A. (2017) APP/Go protein Gβγ complex signaling mediates Aβ degeneration and cognitive impairment in Alzheimer´s disease models. Neurobiol Aging (en revisión)
  • Sosa LJ, Caceres A, Dupraz S, Oksdath M, Quiroga S, Lorenzo A (2017) The physiological role of the Amyloid Precursor Protein (APP) as an adhesion molecule in the developing nervous system. J. Neurochem DOI: 10.1111/jnc.14122
  • Sigwald EL, Genoud ME, Giachero M, de Olmos S, Molina VA and Lorenzo A (2016). Selective degeneration of layer IV neurons in the granular retrosplenial cortex impairs the recall of contextual fear memory. Brain Struct Funct. 221(4), 1861-1875.
  • Bignante A, Heredia F, Morfini G, Lorenzo A. (2013) Amyloid Precursor protein (APP) and neurodegeneration in Alzheimer´s disease. Neurobiol Aging 3, 2525-2537.
  • Solá Vigo F, Kedikian G, Heredia L, Heredia F, Díaz Añel A, Lorenzo A. (2009). Amyloid beta Precursor protein mediates neuronal toxicity of Amyloid beta fibrils through Go protein activation. Neurobiol. Aging 30(9), 1379-1392.
  • Heredia L, Helguera P, de Olmos S, Kedikian G, Solá Vigo F, LaFerla F, Staufenbiel M, de Olmos J, Busciglio J, Cáceres A, Lorenzo A. (2006).  Phosphorylation of ADF/Cofilin by LIM-kinase mediates Amyloid beta-induced degeneration: a potential mechanism of neuronal dystrophy in Alzheimer´s disease. J. Neurosci. 26(24):6533-6542.
  • Lorenzo A, Yuan M, Zhang Z, Paganetti PA, Sturchler-Pierrat C, Staufenbiel M, Mautino J, Vigo FS, Sommer B, Yankner BA. (2000). Amyloid beta interacts with the amyloid precursor protein: a potential toxic mechanism in Alzheimer's disease.  Nature Neurosci. 3(5):460-464.
  • Busciglio J, A Lorenzo, J. Yeh, B.A. Yankner (1995). Beta Amyloid fibrils induce tau phosphorylation and loss of microtubule binding.  Neuron 14:879-888. (IF1998: 16,5) (Scop:504) - (GS:485)
  • Lorenzo A, B. Razzaboni, G.C. Weir and B.A. Yankner (1994). Pancreatic islet cell toxicity of amylin associated with type-2 diabetes mellitus.  Nature 386:756-760. (IF1998: 28,83) (citas:705)
  • Lorenzo A. and B.A. Yankner. Beta Amyloid neurotoxicity requires fibril formation and is inhibited by congo red (1994).  Natl. Acad. Sci. USA 91:12243-12247. (IF1998: 9,82) (citas:1442)