Mecanismo de neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es principal causa de demencia en adultos mayores y su incidencia es cada vez mayor debido al sostenido aumento en la expectativa de vida humana. Actualmente la EA representa uno de los mayores desafíos de la medicina moderna ya que de las 10 principales causas de muerte en adultos es la única que no tiene prevención ni tratamiento efectivo. La patología se caracteriza por la progresiva degeneración y muerte de neuronas regiones del cerebro que participan del procesamiento de la memoria y otras funciones cognitivas superiores. Se sabe que la acumulación anormal de Amiloide beta (Aβ) en el cerebro es un paso crítico que desencadena el daño neuronal y la formación de placas de amiloide que caracterizan la histopatología de la EA. El mecanismo de toxicidad del Aβ no ha sido aún dilucidado y sigue siendo materia de intensa investigación y controversia científica. Nuestro trabajo busca esclarecer ese mecanismo. Particularmente, estamos enfocados en determinar la contribución de la proteína APP como receptor de Aβ, caracterizando las vías de señalización intracelular vinculadas a la disfunción y muerte neuronal en la patología. Este conocimiento nos permitirá identificar blancos moleculares potencialmente útiles para desarrollar futuras terapias para la EA.

Por otra parte, evidencias crecientes indican que la corteza retroesplenial es un área cerebral muy tempranamente afectada en la EA. Esta región del cerebro participa en el control de memorias episódicas y espaciales y su deterioro explicaría las fallas cognitivas que se observan en la fase preclínica de la EA. Es por eso que nos interesa conocer la organización anatomofuncional de esta corteza cerebral. Nuestros estudios se enfocan en esclarecer el papel de grupos neuronales discretos de esta corteza durante el procesamiento de memorias asociativas. Este conocimiento podría ser relevante para dilucidar la potencial contribución de esta área cortical a las fases iniciales de la EA

BECARIOS

Eric Luca Sigwald

Becario doctoral de CONICET

esigwald@immf.uncor.edu

 


Paula Marmo

Estudiante de Biología FCEFyN-UNC. Becaria CIN
pmarmo@immf.uncor.edu

SUBSIDIOS

  • PICT2018

PUBLICACIONES (lista parcial)

  • Sigwald EL, , de Olmos S, Lorenzo A. (2020) Retrograde
    and anterograde contextual fear amnesia induced by
    selective elimination of layer IV-Va neurons in the granular
    retrosplenial cortex (A29). Neurobiol. Learn Mem 2020 May;
    171:107229. doi: 10.1016/j.nlm.2020.107229. Epub 2020
    Apr 11

  • Sigwald EL, Bignante EA, de Olmos S, Lorenzo A. (2019)
    Fear-context association during memory retrieval requires
    input from granular to dysgranular retrosplenial cortex.
    Neurobiol. Learn Mem 2019 Sep;163:107036. doi:
    10.1016/j.nlm.2019.107036. Epub 2019 Jun 12.

  • Bignante EA, Lorenzo A (2018) APP signaling in Alzheimer’s
    disease. Aging https://doi.org/10.18632/aging.101641

  • Zamponi E, Zamponi N, Coskun P, Quassollo G, Lorenzo A,
    Cannas SA, Pigino G, Chialvo D, Gardiner K, Busciglio J,
    Helguera P (2018). Sustained NRF2 stabilization prevents
    critical oxidative damage in Down syndrome cells. Aging Cell
    2018;e12812. https://doi.org/10.1111/acel.12812

  • Bignante EA, Ponce NE, Heredia F, Musso J, Krawczyk MC,
    Millán J, Pigino GF, Inestrosa NC, Boccia MM, Lorenzo A
    (2018) APP/Go protein Gβγ complex signaling mediates Aβ
    degeneration and cognitive impairment in Alzheimer´s
    disease models. Neurobiol Aging 64, 44-57

  • Zamponi E, Buratti F, Cataldi G, Caicedo HH, Song Y,
    Jungbauer LM, LaDu MJ, Bisbal M, Lorenzo A, Ma J,
    Helguera PR, Morfini GA, Brady ST, Pigino GF (2017) Prion protein inhibits fast axonal transport through a mechanism involving casein kinase 2. PLoS One 12(12):e0188340. doi: 10.1371/journal.pone.0188340. eCollection 2017

  • Sosa LJ, Caceres A, Dupraz S, Oksdath M, Quiroga S, Lorenzo A (2017) The physiological role of the Amyloid Precursor Protein (APP) as an adhesion molecule in the developing nervous system. J. Neurochem DOI: 10.1111/jnc.14122

  • Ramírez VT, Ramos-Fernández E, Henríquez JP, Lorenzo A, Inestrosa NC (2016). Wnt-5a/Frizzled9 receptor signaling through the Gαo/Gβγ complex regulates dendritic spine formation. J. Biol. Chem. 291(36):19092-107. doi: 10.1074/jbc.M116.722132.

  • Sigwald EL, Genoud ME, Giachero M, de Olmos S, Molina VA and Lorenzo A (2016). Selective degeneration of layer IV neurons in the granular retrosplenial cortex impairs the recall of contextual fear memory. Brain Struct Funct. 221(4), 1861- 1875. DOI 10.1007/s00429-015-1008-9

  • Bignante A, Heredia F, Morfini G, Lorenzo A. (2013) Amyloid Precursor protein (APP) and neurodegeneration in Alzheimer´s disease. Neurobiol Aging 3, 2525-2537.