Alteraciones lipídicas y epigenéticas asociadas al envejecimiento cerebral

El colesterol es un componente esencial de las membranas eucariotas. Los cambios en el contenido de colesterol regulan fluidez y tráfico de membranas e impactan sobre la actividad y distribución de receptores de membrana, influenciando procesos de transducción de señales. La disrupción en la homeostasis de colesterol en cerebro ha sido asociada a desórdenes neurodegenerativos como enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Huntington o Esclerosis Lateral Amiotrófica. Nuestro laboratorio estudia alteraciones en la homeostasis de colesterol durante el envejecimiento y sus consecuencias en la correcta función de células neuronales y gliales. Una de nuestras líneas de trabajo estudia la relación entre cambios de colesterol en membranas neuronales envejecidas y la represión epigenética de genes de memoria observada en individuos viejos. En particular, analizamos la pérdida de colesterol en neuronas viejas como determinante de una reducida función de receptores postsinápticos NMDA, lo que da lugar a la acumulación de proteínas represoras como CDYL, H3K27 trimetilada y HDAC2, HDAC4 y HDAC5 en promotores neuronales. Evaluamos el uso de fitoesteroles como suplemento dietario capaz de revertir estas deficiencias. Las células neuronales dependen, para su correcto funcionamiento, principalmente del colesterol sintetizado en astrocitos. En otra de nuestras líneas de trabajo analizamos las causas que llevan a la acumulación intracelular de colesterol en astrocitos envejecidos, lo que impide un correcto transporte hacia las neuronas. Utilizando co-cultivos de astrocitos y neuronas de diferentes edades in vitro, evaluamos el rol de endocanabinoides como una estrategia de rescate que permita a las neuronas recibir cantidades adecuadas de colesterol en un contexto de envejecimiento. En una tercera línea de trabajo, analizamos cómo un ambiente pro-inflamatorio, como por ejemplo infecciones en cerebro con Cándida Albicans, pueden dan lugar a una alteración de la homeostasis de colesterol en astrocitos generando oxiesteroles. Evaluamos a los oxisteroles como mediadores epigenéticos que gatillan la modificación de histonas, generando un contexto que predispone para el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.

 

BECARIOS/AS

Dr. Benjamín de la Cruz Thea

Becario Postdoctoral

bdlcruzthea@immf.uncor.edu

 

 

Lic. Qca. Leandro Germán Allende

Becario doctoral de CONICET, Estudiante de Doctorado Neurociencias , UNC.

lallende@immf.uncor.edu

 

Biol. Cataldi Gabriel

Becario doctoral de FONCyT, Estudiante de Doctorado Neurociencias, UNC.

gcataldi@immf.uncor.edu

SUBSIDIOS VIGENTES

  • PICT-A
  • Secyt-UNC
  • PIP-Conicet

PUBLICACIONES (últimos 5 años)

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  1. Palomer E, Carretero J, Benvegnú S, Dotti CG* and Martin MG*. 2016. Neuronal activity controls Bdnf expression via Polycomb de-repression and CREB/CBP/JMJD3 activation in mature neurons. Nature Communications. 7: 11081. DOI: 10.1038/nco
  2. Palomer E, Martín-Segura A, Baliyan S, Ahmed T, Balschun D, Venero C, Martin MG*, Dotti CG*. 2016. Aging Triggers a Repressive Chromatin State at Bdnf Promoters in Hippocampal Neurons. Cell Rep. Sep 13;16(11):2889-900.
  3. Harman MF* and Martín MG*. Epigenetic mechanisms related to cognitive decline during aging. 2019. J Neurosci Res. 2020 Feb;98(2):234-246.
  4. Perea Vega ML, Sanchez MS, Fernández G, Paglini MG, Martin MG and Barioglio SR. 2021. Ghrelin treatment leads to dendritic spine remodeling in hippocampal neurons and increases the expression of specific BDNF-mRNA species. Neurobiology of Learning and Memory. 107409.
  5. Guix FX, Marrero Capitán A, Casadomé-Perales A, Palomares-Pérez I, López del Castillo I, Miguel V, Goedeke L, Martín MG, Lamas S, Peinado H, Fernández- Hernando C and Dotti CG. 2021. Increased exosome secretion in neurons aging in vitro by NPC1-mediated endosomal cholesterol buildup. Life Science Alliance, 2021, 4(8), e202101055.