Neuropatías de Degeneración Retrógradas y Transporte Axonal Rápido

Las neuronas son células altísimamente especializadas, moldeadas por millones de años de evolución de acuerdo a la función que desempeñan. Una exquisita especialización les permite recibir, procesar, almacenar y transferir información óptimamente. En términos generales, las neuronas maduras tienen un cuerpo celular con diversas dendritas para recibir y procesar información, y un solo proceso axonal para la salida de la información a ser transmitida. Las neuronas son particularmente vulnerables a problemas de transporte, debido a que al contrario del cuerpo celular y las dendritas, los axones de neuronas maduras no sintetizan proteínas efectivamente. Al menos un 99% de las moléculas y organelas de membranas requeridas en los axones y sus sinapsis deben ser manufacturadas en el cuerpo cellular y enviadas a los compartimientos apropiados a travez de motores moleculares que se desplazan sobre microtúbulos (Kinesina y Dineína), los cuales son responsables del proceso neuronal conocido como transporte axonal rápido (FAT). Mutaciones puntuales que comprometen, pero no eliminan, la función de dichos motores, Kinesina-1 o Dineína citoplasmática, conllevan a diferentes neuropatías de degeneración retrógradas como  paraplegia espástica (Reid, Kloos et al. 2002) y la enfermedad de neuronas motoras (Hafezparast, Klocke et al. 2003). Estas evidencias biológicas señalan el rol central que juega el transporte axonal rápido en la función neuronal y sináptica, así como también  sobre la viabilidad y la neurodegeneración. Nuestro laboratorio esta interesado en entender como proteínas patológicas asociadas a diferentes enfermedadess neurodegenerativas (beta amiloide, α-sinucleína, Prion) o drogas parquinsonianas (MPTP) alteran vías de señalización neuronales que afectan de distinta manera el transporte axonal rápido y la funcionalidad sináptica.

Para estudiar mecanismos subyacentes a la degeneración axonal y disfunción sináptica utilizamos un abordaje experimental multidisciplinario, que incluye el uso de neuronas primarias corticales y de hipocampo derivadas de ratones transgénicos para diversas neuropatologías humanas incluyendo Alzheimer, Parkinson y Creutzfeldt-Jakob. Utilizaremos diferentes técnicas de microscopía experimental acopladas a cámaras microfluídicas de aislación para experimentos que requieran microscopía de time-lapse. Utilizaremos tejido humano post-mortem, fibroblastos humanos primarios de pacientes con diferentes neuropatologías, y también desarrollaremos neuronas primarias derivadas de células epiteliales humanas.

TESINISTAS

Fiamma Buratti

 

 

 

Gabriel Cataldi

 

 

 

SUBSIDIOS

CONICET, FONCyT

PUBLICACIONES (ÚLTIMOS 5 AÑOS)

  • Kanaan, N. M., Pigino, G. F., Brady, S. T., Lazarov. O., Binder, L. I., Morfini, G. A. (2012) Neurol. 2013 246:44-53
  • Hu YS, Long N, Pigino G, Brady ST, Lazarov O. (2013) PLoS One. 2013 8(5): e64460.
  • Cantuti Castelvetri L, Givogri MI, Hebert A, Smith B, Song Y, Kaminska A, Lopez-Rosas A,Morfini G, Pigino G, Sands M, Brady ST, Bongarzone ER. (2013) J. Neurosci. 33 (24), 10048-56.
  • Morfini GA, Bosco DA, Brown H, Gatto R, Kaminska A, Song Y, Molla L, Baker L,

Marangoni MN, Berth S, Tavassoli E, Bagnato C, Tiwari A, Hayward LJ, Pigino     GF,Patterson DM, Huang CF, Banker G, Brown RH Jr, Brady ST. (2013) PLoS One 8(6): e65235.

  • Prion protein inhibits fast axonal transport through a mechanism involving 5 Casein kinase 2. Emiliano Zamponi, Fiamma Buratti, Gabriel Cataldi, Hector Hugo Caicedo, Yuyu Song, Lisa M. Jungbauer, Mary J. LaDu, Mariano Bisbal, Alfredo Lorenzo, Jiyan Ma, Pablo R. Helguera, Gerardo A. Morfini, Scott T. Brady*, and Gustavo F. Pigino*. Aceptado en PLoS One 2017