EFECTO DEL PESTICIDA ROTENONA SOBRE EL DESARROLLO DE LA POLARIDAD NEURONAL

Toxinas ambientales tales como pesticidas y herbicidas son considerados como factores intervinientes en la patogénesis de ciertas enfermedades neurodegenerativas. Así, la exposición crónica al pesticida natural Rotenona induce en ratas, la expresión de un síndrome parkinsoniano. Sin embargo, los mecanismos que operan en el proceso de muerte neuronal inducido por Rotenona no han sido aun totalmente elucidados. Previamente hemos demostrado cómo la exposición del pesticida afecta la morfogénesis de neuronas hipocampales y dopaminérgicas en cultivo, produciendo una inhibición dosis-dependiente del desarrollo de la polaridad neuronal. Ensayos de pull-down revelaron que rotenona afecta la actividad de las RhoGTPasas disminuyendo la actividad de Cdc42 y Rac1 e incrementando la actividad de RhoA. Posteriormente, demostramos que rotenona disminuye la estabilidad de MT en neuronas morfológicamente no polarizadas. Por su parte, taxol, un fármaco que estabiliza los MT, atenúa el efecto inhibidor de rotenona sobre la formación del axón. Ensayos de Transferencia de Energía de Resonancia Forster Radiométrica (FRET) revelaron que el efecto de taxol se asocia a una inhibición de la activación de RhoA y ROCK inducida por rotenona. Curiosamente, el silenciamiento de Lfc, pero no de otro RhoA-GEF Arhgef1, previene el efecto inhibidor de rotenona sobre la formación del axón. En conclusión, los resultados obtenidos sugieren que el aumento de la actividad de RhoA/ROCK en neuronas tratadas con rotenona se encuentra mediada específicamente por un aumento en la actividad de Lfc como resultado de la desestabilización de los MT.
El hecho que la supresión de Lfc pero no de Arhgef1 reduzca la activación de RhoA inducida por rotenona y la inhibición del crecimiento axonal es totalmente compatible con esta idea. Esto es además apoyado por nuestras observaciones que muestran que: 1) rotenona induce la desestabilización de los MT, un fenómeno que causa la probable liberación de Lfc de los MT, lo que lleva a la activación de RhoA; 2) taxol, estabilizando los MT, imita los efectos del silenciamiento de Lfc; 3) El pesticida aumenta los niveles de expresión de la proteína Lfc; y 4) La supresión de ArhGEF1 no revierte el efecto inhibidor de rotenona. Por consiguiente, nuestros resultados involucran específicamente y por primera vez, la vía de señalización Lfc/RhoA/ROCK en la inhibición de la formación de axones causada por rotenona en neuronas piramidales de hipocampo en cultivo. En estudios futuros consideramos de interés explorar si el pesticida afecta o no a otros dominios neuronales (por ejemplo, espinas dendríticas) donde esta vía de señalización ha sido fuertemente implicada.

msanchez@immf.uncor.edu

SUBSIDIOS

  • Bases Neurobiológicas de los efectos de grelina a nivel central: Facilitación de la memoria inducida por el péptido. Entidad Acreditadora y/o Financiadora: SECyT. Directora: Dra. Susana Rubiales. Rol: Cotitular. Monto: $ 30000.
  • Bases Neurobiológicas de los efectos de grelina a nivel central. Estudios referidos a consolidación de la memoria, ingesta y ansiedad. Entidad Acreditadora y/o Financiadora: CONICET. Directora: Dra. Susana Rubiales. Rol: Investigador. Monto: $ 290000.
  • Biogénesis de golgi dendríticos (gops): mecanismos celulares y moleculares. Entidad Acreditadora y/o Financiadora: Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica. PICT-2015-1436. Director: Dr. Alfredo Cáceres. Rol: Miembro del Grupo Responsable. Monto: $ 777.263

Formación de Recursos Humanos (últimos 5 años):

  • Dirección de la Tecno Beca de la señorita Karina Dorflinger. Octubre del 2012-Octubre del 2013. CEPROCOR.
  • Dirección del Practicanato Profesional de la Licenciatura en Química, orientación Química Biológica. Alumno: Fernando Gallara. 2014. Facultad de Ciencias Químicas. UNC

Publicaciones y congresos presentados (últimos 5 años):